2月4日，威廉希尔体育的刘彬&吉敬课题组在Nature（《自然》）子刊Cell Death and Disease（中科院1区，TOP期刊）上发表了题为“VHL-HIF-2α axis-induced SEMA6A upregulation stabilized β-catenin to drive clear cell renal cell carcinoma progression”的研究论文。该研究首次发现了肾透明细胞癌中VHL-HIF-2α轴的靶基因SEMA6A，并通过多种技术手段深入探究了SEMA6A在肾透明细胞癌中的重要作用及相关分子机制。这项研究为肾透明细胞癌的治疗提供了新的重要靶点。该文第一作者是威廉希尔体育的吉敬副教授，刘彬教授、刘伟教授为共同通讯作者，英国威廉希尔体育公司是该文的第一完成单位（图1）。

图1 文章信息

70%到80%的肾透明细胞癌存在VHL基因突变，这导致VHL双等位基因失去功能，使Cullin2-VHL泛素E3连接酶复合物不能形成，从而促使低氧诱导因子HIF-2α的蛋白稳定不受细胞氧供状况的调控。HIF-2α的异常激活将导致下游癌基因的异常激活，进而促进肾透明细胞癌的发生和发展。本研究首次发现SEMA6A是VHL-HIF-2α轴的关键靶基因（图2），生物信息数据与临床样本研究发现，SEMA6A在肾透明细胞癌中表达异常增高，靶向SEMA6A能显著抑制肾透明细胞癌细胞的生长和转移，促进凋亡，从而抑制肾透明细胞癌的发展。

图2 肾透明细胞癌中VHL-HIF-2α轴的靶基因鉴定

研究进一步发现，SEMA6A通过增强SEC62和β-catenin的相互作用，抑制了β-catenin蛋白的泛素化降解，维护了其稳定性和活性，从而促进了Wnt/β-catenin通路的激活，对肾透明细胞癌产生了加速作用（图3）。

图3 SEMA6A通过增强SEC62-β-catenin相互作用稳定β-catenin

本次研究结果为肾透明细胞癌尤其是VHL缺陷型肾透明细胞癌开发出新的治疗药物靶点打开了一扇希望之门（图4）。

图4 模式图

本研究获得了国家自然科学基金、江苏特聘教授以及江苏省杰出青年基金等多项基金资助。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41419-023-05588-4。